원숭이두창바이러스 감염시 AIM2 단백질 센서가 염증반응을 유도하는 과정[질병관리청 제공]

 질병관리청 국립보건연구원은 울산과학기술원, 성균관대학교와의 공동 연구를 통해 엠폭스(Mpox) 중증화의 핵심 원인인 AIM2 단백질 센서를 발견했다22. 이 연구 결과는 세계적인 면역학 학술지 '세포와 분자 면역학(Cellular&Molecular Immunology)'에 11월 12일 게재되었다3. 이 연구는 국립보건연구원 공공백신개발지원센터 감염병백신연구과와 울산과학기술원 이상준 교수팀, 성균관대학교 김대식 교수팀이 공동으로 수행했다.

연구진은 원숭이두창바이러스(Monkeypox virus) 감염 과정에서 AIM2(Absent in Melanoma 2) 단백질이 과도한 염증 반응을 일으키는 주요 원인임을 실험적으로 규명한다.  AIM2는 세포질로 침입한 외부 DNA를 직접 인식하는 DNA 센서 단백질이다. 수많은 선천면역 센서 중 오직 AIM2만이 원숭이두창 바이러스의 DNA를 실제로 감지하고 강한 염증 반응을 유도하는 핵심 센서임이 밝혀진다. 

현재 엠폭스의 치명률은 3% 내외로 높지 않지만 , 몸속에서 과도한 염증 반응이 발생하면 정상 조직까지 파괴하여 병을 악화시킬 수 있으며 , 이는 건강한 청년이 독감이나 코로나바이러스 감염증으로 목숨을 잃는 원인이 되기도 하는 '사이토카인 폭풍(cytokine storm)'이라 불리는 염증 '폭주'가 원인인 경우가 많다.

AIM2는 외부에서 침입한 원숭이두창바이러스의 DNA를 인식하는 '센서' 역할을 수행한다. 바이러스 DNA를 인식해 활성화된 AIM2는 염증소체(Inflammasome)를 형성한다. 염증소체는 AIM2 같은 센서 단백질, 어댑터 단백질인 ASC, 그리고 효소 단백질인 카스파제-1(Caspase-1)이 모여 만들어지는 단백질 복합체이다. 이 염증소체는 다시 카스파제-1 효소를 활성화시킨다.

활성화된 카스파제-1은 두 가지 주요 경로를 통해 염증 반응을 유도한다. 첫째, IL-1B(Interleukin-1B)와 IL-18(Interleukin-18) 같은 염증성 사이토카인을 잘라 활성형으로 바꾸고 , 이 염증 물질들이 과다하게 분비되면서 염증 신호를 증폭시킨다. 둘째, 카스파제-1은 동시에 GSDMD(가스더민D) 단백질을 절단해 활성화시키고 , 원숭이두창바이러스에 직접 감염된 세포는 GSDMD의 절단으로 세포를 터뜨리는 강력한 파이롭토시스(Pyroptosis)를 유발하는 것이 확인된다. 이 과정에서 세포가 파괴되고 염증 물질이 대량 방출되어 강한 염증 반응을 일으킨다. 

나아가 AIM2에 의한 염증 신호는 감염된 세포뿐만 아니라 주변의 정상 세포까지 아폴토시스(Apoptosis)와 네크롭토시스(Necroptosis)를 통해 연쇄적으로 사멸시키며 조직 손상을 가속화한다는 것이 밝혀진것이다.

연구진은 이번 연구에서 AIM2를 억제하였을 때 쥐 폐 조직의 염증 반응과 세포 사멸이 완화되는 것을 확인한다. 특히 원숭이두창바이러스에 감수성이 있는 생쥐 모델(CAST/EiJ)에 AIM2 억제제(ODN TTAGGG sodium)를 투여했을 때 폐 조직의 염증 반응과 세포 사멸이 완화됨을 확인했다.

이번 연구는 원숭이두창바이러스 감염 시 AIM2 단백질이 염증 반응과 세포 사멸을 매개하는 핵심 분자 메커니즘임을 처음으로 규명한 성과이며, 원숭이두창에 의해 유발되는 중증도 및 염증 반응의 분자적 메커니즘 발견을 통해 엠폭스 대유행 대비를 위한 백신 및 치료제 개발에 대한 과학적 근거를 마련한다. 질병관리청은 앞으로도 지속가능한 민·관 교류의 장을 마련하여 백신 및 치료제를 포함한 성과를 도출하는 데 최선을 다할 것이라고 밝혔다.